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Génétique et biologie des tumeurs pédiatriques et cancers du sein sporadiques

Mots-clés : Génétique, pédiatrie, différenciation, cellule souche, sarcome d'Ewing, tumeurs rhabdoïdes malignes, neuroblastome

Chef d'équipe : Olivier Delattre


Les cancers pédiatriques représentent la seconde cause de mortalité des enfants dans les pays développés. La plupart de ces tumeurs se développent à partir des tissus embryonnaires et représentent, à la différence des tumeurs de l'adulte, des accidents du développement de l'organisme et de la mise en place des différents tissus et organes plus que des accidents liés au vieillissement ou au renouvellement tissulaire. De même, l'impact de l'exposition des enfants aux facteurs mutagènes environnementaux est limité et, dans la plupart des cas, le rôle de l'instabilité génétique est probablement lui aussi restreint. Le lien entre oncogenèse et embryogenèse est souligné par la fréquente association de cancers pédiatriques et d'anomalies du développement.
Nous avons pour objectif de définir les altérations moléculaires qui caractérisent les tumeurs pédiatriques. Elles doivent permettre de mieux comprendre les processus spécifiques qui sont inhérents au développement de tumeurs pédiatriques, et elles apparaissent également nécessaires pour élaborer de nouveaux outils relatifs au diagnostic et au pronostic, et pour développer de nouvelles options thérapeutiques. A cette fin, la construction de modèles biochimiques, cellulaires et animaux représente une étape importante.

Nous travaillons actuellement sur trois types de tumeurs spécifiques : le sarcome d'Ewing, les tumeurs rhabdoïdes malignes et le neuroblastome.



Au cours des années passées, nous avons pu montrer que le sarcome d'Ewing était caractérisé dans presque tous les cas par une fusion entre le gène EWS, qui code une protéine de liaison à l'ARN de fonction inconnue, et les membres de la famille des facteurs de transcription ETS. Aujourd'hui, nous cherchons principalement à déterminer les voies de signalisation situées en aval de la protéine de fusion EWS-FLI-1, notamment en identifiant les gènes qui sont des cibles directes de EWS-FLI-1 et qui pourraient expliquer les propriétés oncogéniques de cette protéine chimère.

Nous avons également identifié l'inactivation allélique de hSNF5/IN1 comme étant un élément critique du développement des tumeurs rhabdoïdes malignes, l'un des types de cancers pédiatriques les plus agressifs. hSNF5/IN1 code un membre du complexe SWI/SNF impliqué dans le remodelage de la chromatine, et on pense que la perte de fonction de hSNF5/IN1 compromet l'initiation de programmes de différentiation.
Le neuroblastome, quant à lui, est une tumeur dérivée des cellules de la crête neurale qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Il peut se développer lorsque les gènes PHOX2B ou ALK sont mutés. Son agressivité peut aller de formes régressant spontanément à des formes extrêmement invasives et résistantes aux traitements, en fonction du type d'altération génétique qui caractérise les cellules tumorales : très faible en cas d'anomalies chromosomiques numériques uniquement, elle est importante lorsque des anomalies chromosomiques structurales sont présentes. Il a récemment été découvert que le gène ALK pouvait être muté à la fois dans des cas sporadiques et familiaux, ouvrant de nouvelles voies dans la compréhension du développement du neuroblastome.



En plus de ces trois tumeurs, le groupe est également impliqué dans l'étude génétique du cancer du sein et du médulloblastome, un cancer pédiatrique du système nerveux central.

Nous cherchons notamment à (i) élucider la nature des cellules progénitrices qui donnent naissance à ces cancers et (ii) déterminer les relations qu'il existe entre cellules souches normales et cancéreuses en ce qui concerne les mécanismes d'autorenouvellement et de différenciation. La récente identification de la cellule souche mésenchymateuse en tant que cellule progénitrice impliquée dans le sarcome d'Ewing devrait maintenant permettre de concevoir de nouveaux modèles cellulaires et animaux nécessaires à une meilleure compréhension des voies oncogéniques.